廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院國家臨床重點專科（臨床藥學）李雄教授團隊發(fā)現前列腺癌對第二代抗雄藥物阿比特龍產生耐藥新的分子機制，相關研究成果（AKT1 Regulates UHRF1 Protein Stability and Promotes the Resistance to Abiraterone in Prostate Cancer點擊查看原文）發(fā)表在國際知名癌癥雜志Oncogenesis（JCR和中科院分區(qū)1區(qū)，影響因子6.524）上。我院醫(yī)學科學研究中心和廣東省教育廳臨床精準用藥重點實驗室的傅永明博士為論文的第一作者，彭玉沖、尹玲瓏和鄧堂剛博士為論文的共同作者。

研究簡介

前列腺癌是男性最常見的癌癥類型，2020年全球有近140萬新發(fā)病例和近37.5萬死亡報告。在中國，前列腺發(fā)病率和死亡率分別為10.23/10萬和4.36/10萬。前列腺癌的發(fā)生發(fā)展依賴于雄激素/雄激素受體, 因此雄激素剝奪療法（ADT）已成為前列腺癌的一線治療方式。然而，ADT治療18-24個月內會出現治療抵抗，并進展成去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC患者的5年生存率僅有25%-33%，第二代抗雄藥物如阿比特龍和恩扎魯胺可以延長CRPC患者生存期，但仍避免不了產生耐藥。耐藥機制主要包括：雄激素受體（AR）擴增、突變、雄激素受體剪切體形成，ERG基因重排，糖皮質激素受體（GR）途徑激活等等。此外，前列腺癌細胞發(fā)生神經內分泌表型（NEPC）轉化是前列腺癌產生對阿比特龍或恩雜魯胺耐藥的重要原因，大概占到致死性CRPC的10%到20%，預后極差。

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/AKT途徑通過調節(jié)細胞增殖、侵襲、自噬和代謝促進前列腺癌發(fā)生發(fā)展，并且通過上調抗凋亡分子BCl-2促進腫瘤耐藥。臨床研究表明，AKT抑制劑ipatasertib與阿比特龍聯(lián)合使用可顯著提高mCRPC患者的生存率。本研究首先發(fā)現，UHRF1、p-AKT、以及NEPC的指標NCAM1和SYP在阿比特龍耐藥細胞系、以及NEPC前列腺癌小鼠模型（PTEN-/P53-/Rb1-）中表達明顯升高，提示p-AKT和UHRF1可能在NEPC轉化中扮演重要作用。UHRF1是一個關鍵的表觀遺傳因子，調節(jié)DNA和組蛋白甲基化修飾。UHRF1在包括前列腺癌的多種腫瘤類型中高表達，表達水平與腫瘤惡性程度呈正相關，在耐藥前列腺癌進一步增高。因此p-AKT或UHRF1在前列腺癌組織中的異常高表達可能是前列腺癌產生阿比特龍耐藥的一個重要特征，靶向UHRF1或p-AKT可以克服阿比特龍耐藥。

分子機制上，AKT1 和 UHRF1蛋白質互作，而且AKT1通過UHRF1蛋白的Thr 210位點直接磷酸化UHRF1。AKT抑制劑MK2206 抑制UHRF1蛋白質磷酸化促進UHRF1蛋白質降解，隨后減少了UHRF1與去泛素化酶USP7互作，而且促進了UHRF1與E3泛素化連接酶BTRC的結合。MK2206通過減少UHRF1的蛋白質水平，顯著促進了阿比特龍耐藥前列腺癌細胞和移植瘤對阿比特龍的敏感性, 逆轉了NEPC表型，最后誘導前列腺癌細胞衰老與凋亡。 

該研究首次揭示了阿比特龍通過PI3K/AKT-UHRF1途徑產生耐藥的分子機制，而且提供了一種新的治療方式，即應用小分子抑制劑如MK2206靶向PI3K/AKT1 途徑促進阿比特龍對前列腺患者的藥物敏感性。